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白藜芦醇抗肿瘤的机制
《中外健康文摘》2013年第42期供稿 作者:刘志军 刘宏泽 / 2016-02-29

[导读] 在20世纪初,发达国家肿瘤的发病率明显升高,发展中国家在后半世纪也逐渐明显,肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病[8]。

刘志军   刘宏泽(审校) (包头医学院   014000)

【摘要】肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病,尽管全世界各国都着力防治肿瘤,但进展缓慢,肿瘤的发病机制仍不十分明确,新出现的很多新型 抗肿瘤药物虽然抑制肿瘤效果很好,但毒副作用大。白藜芦醇[2]、是广泛存在于花生、虎杖、葡萄等植物中的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物,这种多羟基 芪类物质具有广泛的生物活性、有益于人类健康的药理活性和保健功能,如抗炎抗菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、免疫护肝、治疗心血管病、抗血小板凝集、植物雌 激素等,由于白藜芦醇毒性很低[1],可广泛应用于保健食品、化妆品、药物等领域,因此,在临床应用中具有很高的价值。本文主要从这几方面来综述目前白藜 芦醇抗肿瘤作用的研究机制。
【关键词】肿瘤  白藜芦醇   机制
【中图分类号】RA 【文献标识码】A 
【文章编号】1672-5085(2013)42-0270-02

在20世纪初,发达国家肿瘤的发病率明显升高,发展中国家在后半世纪也逐渐明显,肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病[8]。尽管全世界各 国都着力防治肿瘤,但进展缓慢,肿瘤仍然是主要致死原因。据相关报道白藜芦醇可抑制血液、消化、生殖、呼吸等多个系统来源的多种肿瘤细胞的增殖[6],对骨肿瘤、肺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、白血病、甲状腺癌、乳腺癌等都有治疗作用,从而在白藜芦醇的各项药理作用中抗肿瘤作用最引人注目。
 
白藜芦醇 抗肿瘤作用主要通过抑制核苷酸还原酶、抑制环氧酶COX、抑制细胞色素P450、诱导醌氧化还原酶、诱导P53、干扰肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞分化、诱 导细胞凋亡等多种途径来发挥其抗肿瘤作用[7]。本文主要从这几方面来综述目前白藜芦醇抗肿瘤作用的研究机制。
1、抑制核苷酸还原酶
核苷酸还原酶与肿瘤恶性程度和细胞周期增殖密切相关,在DNA合成速率的控制步骤中起催化刺激更新作用,即核苷酸还原为相对应的脱氧核苷三磷酸盐( dNTP),由于其在恶性细胞中与在非恶性细胞中相比,作用明显增强,使核苷酸还原酶成为癌症化学治疗的一个新靶点[9]。用白黎芦醇处理诱导期的白血病 HL-60后,脱氧腺苷三磷酸和三磷酸脱氧鸟苷的浓度大大减少,有效的抑制了14C标记的胞苷结合进入早幼粒白血病细胞DNA[10],因此白黎芦醇是一 种有效的核苷酸还原酶抑制剂[11]。
2、抑制环氧酶COX
白藜芦醇作为一种肿瘤化学预防剂,在肿瘤的起始、促进、进展三个主要阶段均起抑制作用,据报道其机制可能与抗COX有关,COX能刺激促癌物质转化成有危害的遗传物质,同时,COX可催化花生四烯酸转化成前列腺素,前列腺素可降低机体免疫力,刺激肿瘤细胞的增长。
3、抑制细胞色素P450
细胞色素P450酶是一种与癌症密切相关的酶,环境中许多致癌物,例如多环芳烃能诱导机体表达CYP,并通过CYP代谢将其活化为终致癌物,并产生其 致癌作用。然而白黎芦醇可通过竟争性抑制PAHs、二嗯英等与胞质芳香烃受体结合,进而抑制胞质芳香烃受体介导的细胞色素P450基因反式激活,即对致癌 剂活化酶表达上调的信号转导途径起到抑制作用,选择性地抑制氧自由基产生,CYPIAI酶活性及诱癌过程。研究结果对白藜芦醇在癌症防治方面的应用无疑提 供了新的思路。
4、诱导醌氧化还原酶
醌氧化还原酶可催化醌双电子还原黄素酶,对抗氧化应激过程,从而保护细胞,因此它是一种诱导Ⅱ期的重要解毒酶,在绝大部分组织醌解毒过程中,含有黄素 的醌类还原酶起着重要作用,这些解毒酶的转录是通过抗氧化剂诱导的。白黎芦醇对肿瘤具有抗起始活性而能够抗氧化、抑制自由基、抗突变,诱导II期解毒酶生 成,进而把致癌性的异生素共扼成无活性的化合物,再通过新陈代谢作用将其排除,虽然白黎芦醇可以抑制CYP基因的反式激活,但对抗氧化剂诱导的解毒酶转录 无抑制作用,所以白黎芦醇是一种解毒酶的诱导剂,有价值的化学预防剂,而不会抑制解毒酶的产生。
5、诱导P53
大约50%以上人类恶性肿瘤与P53蛋白功能的丢失或突变有关,P 53蛋白对凋亡非常重要,P53功能或表达的缺失可提高肿瘤形成的几率,因此,P53是最重要的肿瘤抑制因子之一。白黎芦醇诱导的凋亡只发生在表达野生型 P53的细胞,由于细胞类型不同,白黎芦醇通过依赖P53的途径诱导细胞凋亡,也可以通过非依赖P53途径诱导细胞凋亡[18]。Dong等人提出白黎芦 醇抗肿瘤活性的分子机制,可能是通过P38激酶介导的P53活化和诱导凋亡及细胞外信号调控的蛋白激酶(ERKs)所致,而P53活化和凋亡又依赖于 ERKs和P38激酶的活性,P53的磷酸化位点丝氨酸15对P53的下调、稳定和功能的活化都起着关键的作用。
6、干扰肿瘤细胞生长
白黎芦醇是一种天然的抗氧化物,在体内可与金属离子发生作用,催化氧化降解DNA。国外许多学者认为,白黎芦醇将癌细胞阻滞在S期,抑制DNA合成而 抑制肿瘤细胞生长。也有文献报道,白黎芦醇对细胞周期发挥作用主要针对G1一S期和S一G2期,诱发细胞周期的阻滞。白藜芦醇阻滞细胞周期的时相因不同的 肿瘤细胞而不同,其可能的机制一方面是诱导半胧氨酸蛋白酶Caspase一3的激活,分解DNA修复酶(Poly一A聚合酶),另一方面是清除RNA还原 酶的酪氨酞基,抑制RNA还原酶及DNA聚合酶的活性,降低DNA的合成能力,达到抑制细胞增殖的作用。
7诱导肿瘤细胞分化
人早幼粒细胞在正常培养条件下HL-60会无限增殖,通过对HL-60细胞分化体系的模型研究,发现白藜芦醇抑制掺入的3H-胸腺嘧啶,同时引起巨噬 细胞和粒细胞减少,这表明白藜芦醇能诱导人早幼粒白血病细胞向非增殖表型分化,从而证明白藜芦醇在肿瘤发展阶段亦有明显抑制作用[28]。目前的研究认 为, 白藜芦醇能有效地动员肿瘤细胞的细胞周期从G1-G0期进入S期是诱导肿瘤细胞分化的可能机制,因为细胞DNA在S期进行解旋复制,在这过程中如果大量细 胞堆积于S期,使DNA重排、碱基配对和复制发生错误的几率增加,从而导致基因表型改变,整个细胞的分化。
8诱导细胞凋亡。
我们知道,肿瘤的发生、发展与细胞过度增殖和细胞凋亡的速度过慢有关,细胞凋亡又对肿瘤的发生、发展起到负调控作用。研究表明,白黎芦醇可诱导肺癌、 白血病、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞凋亡。其机制可能与多种凋亡途径有关,包括影响Bcl-2 家族,Fas-FasL 途径,p53 触发及经线粒体介导等.例如,
(1)白藜芦醇通过抑制启动子的活性,使生存素的表达量下调,稳定性降低,蛋白小体降解增强,已有报道证实白藜芦醇能诱导成 熟 T 细胞中生存素的下调,这一结果在感染有淋巴病毒1的 T细胞中已得到验证[17],
(2)白藜芦醇能抑制抗凋亡蛋白,例如白藜芦醇能下调非霍奇金淋巴瘤中抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-x( L)的表达。
(3)白藜芦醇具有抗炎、抗癌和抗增殖等多种效应,归功于其干扰 NF-κB 活性的特性,Nakayama etal等[13]人研究发现白藜芦醇能够上调 MH7A 细胞中 Sirtuin 1 mRNA 的表达,并通过 Sirtuin 1 抑制诱导细胞凋亡、抑制 caspase 3 或 caspase 9 活性和线粒体损伤,通过 FOXO 或 NF-κB 调节凋亡相关基因的转录。
(4)相关报道证实白藜芦醇干扰细胞中的信号主要是通过两个关键的存亡级联通路( PI3K/AKT 通路和 MAPK 通路)。例如:白藜芦醇能阻滞鼠JB6 表皮癌细胞中表皮生长因子( EGF) 所诱导的PI3K 和 AKT 活性从而抑制细胞转录。
(5)白藜芦醇能阻滞紫外灯作用下的宫颈癌细胞中 MAPK 通路,从而抑制肿瘤细胞增殖。
(6)相关报道称白藜芦醇通过抑制热休克蛋白HSP70的表达来促进细胞凋亡,而HSP70在多种恶性肿瘤中表达都高,发挥 着抗凋亡的作用。由此可见,白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡机制在不同细胞系中可能不尽相同,白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡的作用是可以肯定的。

结语
白黎芦醇是一种天然的植物补体,无毒副作用,比传统的合成抗肿瘤化疗药物优越,而且越来越多的体内、外试验都已证实该药抗肿瘤有效,特别是信号通路方 面表现为多靶点,多途径,但白藜芦醇的抗癌防癌作用机制复杂,对不同肿瘤或同一肿瘤不同细胞株的作用机制各异,不同类型的癌细胞对白藜芦醇的敏感性也各不相同,可能与不同类型细胞的细胞周期分布差异、信号传递方式有关,因此, 将其作为药物应用于临床还任重道远,还需要我们对其抗癌防癌作用机制进行深入研究,将有望成为新一代的抗肿瘤药物,同时也为我国中草药的抗肿瘤药物的开发提供了依据[6],由于核转录因子NF-κB几乎参与白藜芦醇各种药理作用,对其深入研究有望成为突破白藜芦醇抗肿瘤机制的重要切入点。
 

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白藜芦醇有效抑制血管新生,抑制恶性肿瘤癌症形成


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