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专家谈白藜芦醇的应用与产业发展
中国医药报 / 2017-03-05

1989年,世界卫生组织(WHO)世界心血管疾病控制系统“莫尼卡项目”的流行病学调查显示,法国人的冠心病发病率和死亡率比其他西方国家、尤其是比英国人和美国人要低得多,其标准人群(35~64岁)中冠心病的死亡率,男性约为英国的1/2、美国的1/4;女性约为英国的1/3、美国的1/4。调查者认为,其原因是法国人经常饮用葡萄酒,人均葡萄酒饮用量居世界首位,进一步分析后认为,这主要归功于葡萄酒中所含有的白藜芦醇。

白藜芦醇(Resveratrol,Res),是一种含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物(化学名为三羟基芪),被认为是一种植物抗毒素,是植物在受到病原性进攻和环境恶化时产生的。葡萄、虎杖、花生、桑葚、松树等植物中含有白藜芦醇。在日前由中国保健协会组织的“白藜芦醇技术应用专家研讨会暨大医牌尚玺胶囊成果鉴定会”上,沈阳药科大学中药学院副院长、博士生导师陆金才教授表示,Res具有广阔的应用前景,Res药用制剂在未来8年内将形成巨大的产业。但目前在Res技术开发中还存在一些问题,全球市场缺口较大。

白藜芦醇产业步入黄金期

Res最早是由我国的陈镇泉等人在1924年发现的,1939年,日本高岗道夫首次从毛叶藜芦中提取出来。陆金才介绍,Res是一种天然抗氧化剂,具有显著的药理及生物学作用。Res的开发为食品工业和制药工业提供了新的原料和功能添加剂,从植物中提取的天然白藜芦醇具有食用安全的特点,符合当今“绿色消费”的要求。

美国全国老化研究所迪卡波博士曾在《科学》杂志上发表文章称:“一种由Res制成的药物能够抑制肥胖引起的种种健康问题,包括降低肝脏的脂肪,促进胰岛素分泌。实验中体重超标的老鼠服用该药物后,平均存活时间比没有服用药物的长44%,其运动能力甚至达到了普通白鼠的两倍。”

中外科学家研究表明,Res具有十大生物活性:抗癌作用;抗氧化、抗自由基作用;调节血脂作用;保护心血管的作用;脑神经保护作用;抗衰老作用;雌激素调节作用;抗增殖、诱导细胞凋亡的作用;抗突变作用;抗菌作用。正是因为Res在疾病治疗领域具有广阔前景,于是创造了生物技术公司收购的历史纪录。

2003年,哈佛医学院的David Sinclair教授在《自然》杂志上发表文章称,Res能激活长寿基因Sirtuin蛋白,延长酵母寿命60%以上,并能够抗癌。同年,Sinclair教授和其合伙人成立了Sirtris制药公司2006年,Sinclair教授新的研究结果又一次发表在《自然》杂志上,该研究表明,Res在小鼠模型中能够降糖,能够提高对胰岛素的敏感性,因此推断Res能够治疗糖尿病。2006年,Sirtris制药公司申请了Res治疗2型糖尿病的专利药物:SRT501。2008年,英国制药巨头葛兰素史克公司出资7.2亿美元买下了Sirtris公司,创造了生物技术公司收购的历史纪录。

目前,Res已广泛用于药物、保健食品和化妆品生产中。在药物应用方面,Res广泛用于治疗心血管疾病、动脉硬化和高血脂等疾病。据统计,现已批准上市的Res高端药物制剂已近1000种,全球使用者约两亿人,并且还在以平均每年5000万人的速度增长。“Res制剂在未来8年内将形成巨大的产业。”陆金才说。

据他介绍,在保健食品方面,近年来以Res为活性成分的保健食品已成为国内外研发的热点,尤其在欧美国家。美国的Paradise her Resver及加拿大的Natrol resveratrol均为含Res的保健食品;日本则将Res作为食品添加剂添加到各种酒中,配制出对心血管疾病有良好预防作用的低醇、高白藜芦醇的新型保健佐餐酒。我国也已有企业将Res的葡萄提取物制成有降脂、美容等效果的天然保健食品,如天津天狮集团、济南大医科技有限公司等。此外,由于Res分子结构具有捕获自由基、抗氧化、吸收紫外光等特性,在化妆品方面也具有很好的应用价值。

 

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技术难题阻碍行业发展

据了解,Res在干燥虎杖根茎中的含量为1~4毫克/克,在新鲜葡萄皮中的含量为50~100微克/克,在花生中的含量大致为25.7微克/克。“我国主要以中药虎杖为原料制备Res,多采用溶剂法直接提取。但由于虎杖根茎中游离白藜芦醇含量仅为0.1%~0.2%,而白藜芦醇苷含量约为2%~5%左右,近年来酶法、微波萃取、超临界二氧化碳萃取、超声波提取等技术在白藜芦醇的制备中得到了较好应用。”陆金才表示,Res化学合成十分困难,且需要较高的成本,国内对这种方法的研究还比较少。

目前,以葡萄和虎杖为外植体进行细胞培养生产Res的报道较多。在植物细胞培养过程中,许多学者发现,引进微生物转化技术有助于提高Res的产量。如我国西北大学生命科学院论证了植物组织培养生产Res新方法在理论上的可行性,白藜芦醇的产量是直接提取的1.5~3倍,且生产不受季节的限制,可人为影响或控制植物组织的生产周期;上海纳贝生物公司利用植物细胞大规模培养技术将植物细胞放在生物反应器中进行培养来生产Res,也最终实现了产业化生产Res。

“目前我国可用于食品(含保健食品)的Res原料来源只有葡萄(皮)提取物。虎杖等中药提取、化学合成以及生物发酵等来源的Res尚不能作为食品(含保健食品)的原料来源。”陆金才说,葡萄提取物来源的白藜芦醇有着天然、安全的特点,但存在提取纯度低、成本高等问题。

“虽然目前有很多厂家生产Res,但市场上高纯度(98%)的Res 成品很少,且价格较高。在国内市场,含量达99%的Res市场售价在3.2万元/公斤,国际市场售价更高。目前全球Res市场每年需求量约为100吨,未来几年还有继续增加的趋势,但当前Res的生产能力只有50~60吨,需求缺口较大。”陆金才说,在今后的研究中,不断寻找富含Res的植物,加快有效成分分离纯化技术的研究,增加Res的临床应用,注重Res实用产品的研制与开发等,将具有重要意义。



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白藜芦醇十大作用

抗癌1994年,RyuShi Yong研究表明,白藜芦醇在体外能抗5种肿瘤细胞系;2001年Koxuky研究认为,白藜芦醇能抑制肝癌细胞的侵袭;2003年金顺姬等采用单细胞凝胶电泳技术研究发现,白藜芦醇对DNA断裂剂重铬酸钾所致的小鼠淋巴细胞DNA损伤有明显的保护作用。诸多医学研究发现白藜芦醇对乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、卵巢癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤细胞均有明显的抑制作用。

抗氧化、抗自由基氧化和自由基损伤被公认是引起细胞DNA损伤进而导致细胞恶变的重要机制之一。白藜芦醇不仅可抑制人体低密度脂蛋白的氧化,还能抑制膜脂的过氧化,减少过氧化氢的产生等,起到抗氧化、抗自由基的作用。如1997年Merillon报道白藜芦醇和白藜芦醇苷能抑制有CU2+诱导的脂质过氧化,其中反式的活性大于顺式单体的活性大于糖苷。

调节血脂“白藜芦醇降血脂作用的实验研究”表明:白藜芦醇能显著降低高脂大鼠血清胆固醇水平,且呈剂量依赖的关系;对连续给予6周高脂饲料引起的高脂血症家兔血脂水平也有显著的对抗作用。实验结果揭示:白藜芦苷具有良好的降血脂作用,可用于临床血脂升高的病人。

保护心血管民间早已用富含白藜芦醇的中药虎杖治疗和预防高血脂、动脉硬化;2000年Zou J等研究表明,白藜芦醇能延缓CU2+或偶氮化合物引起的人的低密度脂蛋白的氧化;2002年Wang Z等试验表明,10~1000微摩尔的白藜芦醇能明显抑制由胶原蛋白、凝血酶等引起的血小板的凝集。

脑神经保护中南大学的研究项目“白藜芦醇对老年性痴呆认知功能有一定的保护作用”表明:白藜芦醇在脑缺血时的神经保护作用可能包括迅速作用于谷氨酸,延迟谷氨酸重摄取;激活沉默蛋白信息调节因子(SIRT1)信号转导通路;清除活性氧等自由基;抑制炎性因子生成;作用于线粒体调节能量平衡。

抗衰老意大利比萨的一组科学家通过研究发现,葡萄中含有的白藜芦醇能助鱼儿延寿。服用白藜芦醇鱼的寿命可延长50%。Howitz等学者发现白藜芦醇作为最强的SIRT1,参与有机生物平均生命周期的调控,且已证实摄入白藜芦醇能使酵母、线虫、果蝇和低等鱼类等的寿命延长。

雌激素调节作用因为白藜芦醇的结构类似于雌激素受体α的拮抗剂二乙基己烯雌酚,能竞争性抑制雌二醇与受体的结合。

抗增殖、诱导细胞凋亡2001年Ahmad N等研究表明,白藜芦醇能引起人表皮瘤细胞A431发生不可逆的G(1)期细胞周期停滞而诱导该细胞凋亡。

抗突变1999年Cadenas S等实验表明白藜芦醇能阻止KBrO3引起的肾DNA的氧化损伤,从而起到抗突变的作用。2000年Burkitt MJ和2001年Sgambato A的研究也表明白藜芦醇对氧化DNA的损害具有保护作用。

抗菌2002年Chan M.M.研究表明,白藜芦醇对人的皮肤真菌和皮肤细菌具有抑制作用。(王泽议)


 

 

 

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