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葡萄中白藜芦醇对肿瘤防治作用的研究进展
温钦工作室 / 2017-05-30

Published at: May 09, 2014 2013年第33卷第6期

  刘远锦 1 , 林亲录 1 , 罗非君

1 中南林业科技大学食品科学与工程学院食品营养与健康研究室,长沙 410004
 
通讯作者 非君 罗 Email: luofeijun@hotmail.com
DOI: 10.3978/j.issn.2095-6959.10.3978/j.issn.2095-6959.
 
基金:
国家自然科学基金 81071755

 

Recent advance in the study on prevention and treatment for cancer by resveratrol in grape

 

Abstract

Resveratrol is a polyphenol compound, at high level in grapes in particular. Resveratrol can exert the effects of antitumor, anti-cardiovascular disease, regulation of immunity, etc. This article summarized the antitumor effect and the molecular targets of resveratrol and the underlying mechanisms, including inhibition of proliferation, promotion of apoptosis, decrease of invasion ability and enhancement of radiotherapy sensitivity for tumor cells. Furthermore, we provided an outlook regarding the beneficial effects of resveratrol on human health, medical care, and economy.

 

Keywords: resveratrol apoptosis proliferation polyphenol compound antitumor

 
 

白藜芦醇是一种存在于葡萄科、蓼科等植物中的抗毒素。很多研究[1-3]表明,白藜芦醇具有抗心血管疾病[1]、抗肿瘤[2]、延缓衰老[3]等作用。葡萄皮和葡萄籽中含有丰富的白藜芦醇,在葡萄酒的酿制过程中,白藜芦醇会慢慢进入到葡萄酒中,因此经常大量饮用红酒的法国人因冠心病发病率和病死率的比例在一些高脂肪、高能量饮食国家中是最低的。笔者主要从白藜芦醇的抗肿瘤作用切入,分别从白藜芦醇作用于不同的靶基因,调节相关基因的表达和蛋白质的转录以实现抑制癌细胞增殖,促进癌细胞凋亡和抑制癌细胞转移3个方面论述其抗肿瘤作用。白藜芦醇抗肿瘤的功效可以应用在保健品的生产上,通过经常食用白藜芦醇相关的保健品,降低人们罹患癌症的概率,或者作为肿瘤治疗的辅助性药物。

 

1  白藜芦醇的理化特征

白藜芦醇 (反式-3,4,5-三羟基二苯乙烯,resveratrol)是一种多酚化合物,分子式为C14H12O3,相对分子质量为228.25。常温下呈白色针状晶体,难溶于水,能溶于乙醇、乙酸乙酯和丙酮等极性强的溶剂,熔点在256~257 ℃之间,261 ℃即升华。白藜芦醇在紫葡萄中的含量尤为丰富,每克新鲜葡萄皮中大约含白藜芦醇50~100 mg;葡萄的其他相关产品,如红葡萄酒中白藜芦醇的含量为1.5~3.0 mg/L,在白葡萄酒中也有少量的白藜芦醇。但并不是所有的葡萄酒中都含有白藜芦醇,勾兑酒和劣质酒中是检测不到的。迄今的研究[3-5]表明,白藜芦醇具有抗氧化[3]、抗炎症[4]、免疫调节[5]等多种生物学功能,并且在肿瘤的启动、发生和发展3个阶段均发挥强大的抗肿瘤作用。

 

2  白藜芦醇的抗肿瘤作用

目前的研究[6]表明白藜芦醇在宫颈癌、肝癌、结肠癌和胃癌等恶性肿瘤的治疗和预防方面都有着积极的作用。白藜芦醇抗肿瘤作用主要体现在抑制癌细胞增殖、促进凋亡、调控转移和侵袭方面(图1)。在基因水平上,白藜芦醇主要干预癌细胞中与癌变紧密相关的信号转导通路,进而上调或者下调癌变相关基因的表达来抑制癌细胞的增殖、降低癌细胞的侵袭转移能力或促进癌细胞的凋亡。白藜芦醇也可以通过影响血管的形成来抑制肿瘤的形成。同时,白藜芦醇同其他物质共同作用于癌细胞时产生明显的协同效应,提高抗肿瘤作用。白藜芦醇可以增强姜黄素对淋巴癌细胞的促凋亡作用[7];也可以和桂枝茯苓汤共同抑制宫颈癌细胞的转移[8];还可以提高肝癌细胞对β射线的敏感性,从而提高化疗效果[9]。但是,白藜芦醇的这些作用尚未在人类身上得到证实。动物和人类实验[10-12]都表明了白藜芦醇经口服的生物效率较低;这可能会影响白藜芦醇达到理想的药效。

 

 

2.1  预防癌症的发生

氧化损伤是导致基因突变引发癌症的重要途径之一。活性氧(ROS)的产生在推动肿瘤的发生与发展中有着重要的作用。正常情况下,细胞内存在着一套完善的氧化-抗氧化体系,可将ROS维持在一个稳定的范围内。但是,当在物理、化学、生物等因素的干预、刺激下,这种平衡被打破,导致ROS生成异常,在细胞内富集,致使细胞发生转化,导致恶性肿瘤的发生[13]。陈小平等[14]的研究认为白藜芦醇可以降低人非小细胞肺癌SPC-A-1细胞内ROS的含量,并能上调超氧化物歧化酶(SOD)活性并降低丙二醛(MAD)含量。一些其他的物理、化学刺激也能引起细胞的癌变。汽车尾气、被污染食物中的苯并芘、香烟燃烧产物等都会对机体造成一定的伤害。付招娣等[15]用检测基因突变的方法观察白藜芦醇的抗突变作用。结果显示,在甲基磺酸甲酯和苯并芘作用下,突变菌落大量增加,加白藜芦醇后可以显著降低突变菌落数目。动物实验[10]显示,注射环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)致小鼠骨髓嗜多染红细胞微核大量增多,但预先灌喂白藜芦醇可使CTX诱发的微核率显著下降,细胞染色体得到一定程度的保护。付招娣等[15]的研究分别从细菌水平和体内水平证实了白藜芦醇在癌始发阶段的预防作用。

 

新生血管是肿瘤发生的必要环节。李东升[16]认为白黎芦醇在体外能明显抑制内皮细胞管状结构的形成,表明白黎芦醇具有明显抗血管新生效应。肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)是存在于许多组织中的一个循环的内分泌系统,其功能主要是调节机体的血压和水电解质平衡[17]。局部RAS存在于机体心血管系统内外参与机体多种生理及病理性活动,如炎症、纤维化、细胞增殖及凋亡等。血管紧张素II(Ang II)是RAs的主要效应肽,它有两种特异性受体:血管紧张素I型(AT1R)和II型受体(AT2R)[18]。Ang II具有有丝分裂原活性,可促进多种细胞分裂,同时可增强细胞对生长因子的敏感性,促进细胞的生长繁殖并抑制其凋亡[19-20]。Ang II能促进大鼠血管平滑肌细胞、心脏成纤维细胞、心肌细胞及肾小球系膜细胞生长,是一种促细胞生长因子,其调节细胞生长的机制与转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin like growth factor, IGF)的作用有关。AT1R能抑制生长因子在恶性黑素瘤的表达,阻止毛细血管的形成,白黎芦醇对恶性黑素瘤血管新生的抑制效应可能是通过下调AT1R实现的[16]

 

环氧化酶(cyclooxygenase,COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶,是一种双功能酶,具有COX和过氧化氢酶活性,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。COX有两种异构体:COX1和COX2。COX能活化致癌物,破坏遗传物质,促进癌变。COX2在催化花生四烯酸生成前列腺素时会产生自由基。游离的自由基会对生命大分子发起攻击,致使DNA等受到损伤。由于白藜芦醇具有还原性,因此可以起到保护的作用。另一方面,有研究[21]表明:白藜芦醇能通过阻碍核转录因子NF-κB的活化来抑制COX的表达进而抑制COX的环氧合酶活性和氢过氧化物酶活性而在肿瘤发生阶段起抑制作用。

 

细胞色素P450酶(CYP450)是一类基因超家族酶系。其功能是催化外来化合物进入体内的第一阶段氧化反应,对于化学致癌物来说,即把无活性的前致癌物激活转变为电子化合物,亲电子化合物可攻击细胞内的生物大分子,与DNA或蛋白质形成加合物,最终引起原癌基因和抑癌基因的改变,从而导致细胞癌变。芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是基本螺旋-环-螺旋转录因子家族中的一个成员。AhR的生理学配体未知,但他会结合一些天然植物黄酮类化合物、多酚类与吲哚类等外源配体,人造的多环芳烃以及二恶英样物质同样如此。AhR是一种通常情况下无活性而与一些共分子伴侣胞质溶胶结合的转录因子。一旦配体结合到2,3,7,8-四氯二苯二氧芑(TCDD)等化学物质上时,分子伴侣离解并导致AhR转移到细胞核中并与芳香烃受体核转运体(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)二聚化,致使基因转录产生改变。CPY在这个过程中被激活,诱发下一步的细胞癌变。白藜芦醇能通过拮抗AhR来抑制CYP1A1和 CYP1B1的表达,从而发挥其抗癌和防癌活性。

 

2.2  抑制癌细胞的增殖

不同浓度的白藜芦醇对不同种类的癌细胞会产生不同程度的抑制作用。当白藜芦醇的浓度在50~100 μmol/L范围内时,其对HeLa细胞的抑制作用与时间和剂量呈正相关。当白藜芦醇低剂量作用于HeLa细胞时,抑制作用随着时间的延长而渐渐明显,而较高浓度的白藜芦醇在12 h之内对Hela细胞的增殖即产生明显的抑制作用。白藜芦醇在100~400 μmol/L范围内对结直肠癌细胞SW480也产生明显的抑制作用,并呈时间和剂量依赖性。而白藜芦醇对直结肠癌的另外一种细胞株HCT-116在400 μmol/L才产生明显的抑制作用。

 

白藜芦醇抑制癌细胞的增殖主要是通过抑制肿瘤细胞内DNA的合成、阻滞细胞周期、抑制端粒酶活性和干预细胞增殖相关的信号转导通路[22]。细胞周期分为间期和分裂期,间期又分为G1,S和G2三个时期。G1期从有丝分裂到DNA复制前的一段时期,又称合成前期,此期主要合成RNA和核糖体,为下阶段S期的DNA复制做好物质和能量的准备。S期即DNA的合成期。G2是DNA合成后期,是有丝分裂的准备期,然后进入M期。部分细胞在分裂结束之后便进入G0期,暂时停止分裂。白藜芦醇可以通过阻滞S期和减少G0/G1期的百分率来抑制癌细胞,且不同的细胞被阻滞在不同的期间。Ahmad等[23]报道人表皮癌A431在白藜芦醇作用后停滞在细胞的G1期,不能完成从G1期至S期的转化,并且是不可逆的。朱振勤等[24]以HeLa细胞做体外实验证明白藜芦醇能抑制HeLa细胞增殖并阻断HeLa细胞由S期向G2期转变。周期素(cyclins)、周期素依赖性蛋白激酶(cyclins depend kinase,CDK)、周期素依赖性蛋白激酶抑制因子(CKD inhibitor,CKI)和周期素依赖性蛋白激酶调控因子等直接或者间接地调控细胞周期。当cyclins与CDK的蛋白质产物形成有活性的蛋白激酶复合体时,可使多种蛋白底物磷酸化从而驱动了细胞在各个细胞周期的转换。P21为CDI的家族成员,抑制cyclinD1的活性,使细胞周期受阻。白藜芦醇能明显下调CyclinD1的表达水平,同时上调P21蛋白的表达水平[16]。白藜芦醇可能是通过阻滞CDK与cyclins的结合,使蛋白底物磷酸化受阻,以实现阻滞细胞周期[25](图2)。近期,有研究[26]指出,白藜芦醇阻滞细胞周期可能与其抑制拓扑异构酶2的活性有关。

 

 

2.3  抑制癌细胞的侵袭与转移

癌细胞的转移是多数恶性肿瘤进一步发展的主要途径,也是治疗癌症的最大难题。一种能够有效抑制癌细胞转移的药物对于治疗肿瘤将是很大的突破。白藜芦醇除了可以抑制癌细胞的增殖,还可以抑制癌细胞的侵袭。用白藜芦醇作用于两株不同侵袭能力的乳癌细胞,侵袭能力强的细胞株比侵袭能力差的细胞株受到的抑制作用更明显[22]。这说明白藜芦醇对癌细胞的侵袭能力确实有一定的影响。白藜芦醇抑制癌细胞侵袭主要有以下3个方面:第一,白藜芦醇能够明显抑制宫颈癌细胞基质金属蛋白酶-2基因(MMP-2)及细胞基质金属蛋白酶-9基因(MMP-9)的表达水平及相关酶的活性,提高基质金属蛋白酶组织抑制剂-1基因(matrix metalloproteinases tissue inhibitors-1,TIMP-1)及基质金属蛋白酶组织抑制剂-2基因(matrix metalloproteinases tissue inhibitors-2,TIMP-2)的表达水平及其相关酶的活性,降低MMP/TIMP值,抑制宫颈癌侵袭。第二,白藜芦醇能够抑制钾氯协同转运子基因-1(potassium chloride synergy transporter gene-1,KCC-1)及蛋白的表达水平,KCC-1能维持肿瘤细胞自稳状态。白藜芦醇可通过破坏宫颈癌细胞的自稳状态,抑制肿瘤细胞的侵袭。第三,癌细胞的转移首先是癌细胞从原发灶的脱落进而侵袭周边的组织。白藜芦醇能够调节β连接素(β-cat)在细胞中的表达,使细胞黏附在一起,控制了癌细胞的转移[27]

 

2.4  促进癌细胞的凋亡

细胞凋亡是指机体为了维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主有序的死亡。白藜芦醇诱使肿瘤细胞凋亡涉及的转录因子、蛋白质等错综复杂。其中caspases是一组与细胞凋亡密切相关的半胱氨酸蛋白酶。Nakagawa等[28]报道高剂量白藜芦醇(≥44 μmol/L)可增加人乳腺癌细胞株KPL-I,MCF-7(雌激素受体阳性)及MKL-F(雌激素受体阴性)的促凋亡基因(Bax)及促凋亡蛋白的表达,同时减少抗凋亡基因(Bcl-xl)的表达,激活caspase-3,导致细胞凋亡。另有研究[29]发现:白藜芦醇可以抑制MCF-7细胞的活性,并且6-磷酸果糖激酶是重要调控酶。这与白藜芦醇调节代谢疾病有着紧密的联系。

 

白藜芦醇可通过线粒体膜的去极化反应,导致caspase-9,caspase-2,caspase-3和caspase-6的酶原被激活。最先被激活的是caspase-9,然后激活下游的caspase级联反应,促进和放大凋亡通路,从而加速肿瘤细胞的凋亡[30]。除此之外,Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡过程中也起着非常重要的作用。Bcl-2家族成员分为抗凋亡蛋白(Bcl-2,Bcl-xl)等和促凋亡蛋白(Bax,Bad)。Bcl-2可以抑制线粒体途径的细胞凋亡。白藜芦醇可下调Bcl-2的表达,促进癌细胞凋亡(图3)。

 

 

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)及其超家族成员可以诱导肿瘤细胞凋亡。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)有两种死亡受体(death receptor,DR):DR4和DR5。DR4与 DR5是I型膜蛋白,与TRAIL结合后,通过细胞内信号转导,活化线粒体依赖性和非依赖性途径诱导肿瘤细胞发生凋亡,从而杀伤肿瘤细胞。白藜芦醇自身不仅具有抑制癌细胞增殖并促进癌细胞凋亡的功能,还能提高癌细胞对TRAIL的敏感性[31]。放射治疗和化学治疗药物不仅本身诱导肿瘤细胞凋亡,而且可以通过引发DNA损伤,上调DR4,DR5基因表达水平,从而放大TRAIL凋亡通路,增强肿瘤细胞对TRAIL的敏感性[32-36]。陈洋等[31]发现TRAIL并不直接影响DR4,DR5在肿瘤细胞中的表达,但是白藜芦醇能够增加 DR4,DR5在乳腺癌MDA-MB-231细胞表面的表达,放大TRAIL诱导的凋亡信号,从而增强了TRAIL诱导凋亡的效应。同样,Delmas等[32]的研究也表明白藜芦醇作用于大肠癌细胞后,并没有增加肿瘤细胞表面死亡受体的数量,但却引起了CD95的重新分布,逃避Bc1-2介导的抑制作用,诱导肿瘤细胞凋亡。Fas-Fas-L是白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡的又一条途径。Fas又称APO-1或 CD95,是死亡受体家族的重要成员。Fas-Fas-L诱导的细胞凋亡不依赖于钙离子,而是激活caspase-8诱导细胞凋亡。

 

NF-κB是一个多效转录因子,在正常细胞中与特殊的抑制蛋白( inhibitors of the NF-κB,IκB)结合而呈现静息状态并只分布在胞浆中。细胞受到一定的刺激后IκB被分解,NF-κB被激活释放并转移至核内,在核内与靶基因启动子的特异性区域结合,激活特定基因的表达。林洪[33]的研究表明白藜芦醇可以抑制NF-κB的表达。p53是一种肿瘤抑制基因,50%以上恶性肿瘤会出现该基因的突变。P53蛋白主要分布于细胞核浆,能与DNA特异结合,其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。P53蛋白通过Bax/Bcl-2,Fas/Apol等蛋白完成对细胞凋亡的调控作用。白藜芦醇可以上调p53的表达促进癌细胞的凋亡。

 

2.5  提高癌细胞的放射敏感性

实体瘤细胞因其生长过快,导致癌细胞组织经常处于一种低氧的状态,因此,乏氧细胞的存在使得放射治疗的效果不尽人意[37]。放射增敏剂能提高肿瘤细胞对放射线的敏感性,从而降低射线剂量的使用,减少癌细胞周边健康细胞受高剂量辐射的伤害,减轻患者的痛苦,提高疗效。研究[38]表明,用不同低剂量的白藜芦醇预处理可以提高宫颈癌细胞的放射敏感性,其放射增敏效果随着白藜芦醇剂量增大而增加,同时白藜芦醇对正常细胞没有明显的毒副作用,故白藜芦醇提高癌细胞的放射敏感性将会大大改善放射治疗的疗效。Fang等[39]的研究表明,白藜芦醇可以作为黑色素瘤放射治疗的增敏剂。

 

2.6  协同其他物质抑制肿瘤细胞

白藜芦醇本身具有抑制肿瘤的功效,不仅如此,当它和其他一些有抗肿瘤作用的物质共同作用于癌细胞时,可以降低两者的用量,还可以提高作用效果。董德刚[8]的研究表明白藜芦醇和桂枝茯苓汤共同作用,在产生同等疗效的同时,可以降低彼此的用药浓度,达到较满意的药物治疗宫颈癌侵袭转移的效果。低浓度的桂枝茯苓汤与白藜芦醇联合应用后亦能够明显降低MMP-2/TIMP-l,MMP-9/TIMP-2值,恢复基质金属蛋白酶及其组织抑制剂之间的平衡状态,降低基质金属蛋白酶对细胞外基质的降解能力,有效抑制宫颈癌细胞的侵袭转移。

 

白藜芦醇和姜黄素也存在着协同作用。HSP90是在各种细胞中广泛表达的一种热休克蛋白,它有多种客户蛋白,这些客户蛋白大多参与组成肿瘤细胞中多个信号转导通路[40]。目前已证实这些客户蛋白中有一部分与肿瘤的发生与发展有关系[41]。HSP70也是在各种细胞中广泛存在的一种热休克蛋白。Guo等[42]研究结果显示:在白血病细胞中,HSP70能与凋亡蛋白Bax结合,抑制后者的构型改变和线粒体定位,阻止线粒体释放促凋亡分子,从而抑制线粒体途径的凋亡。Hsp70还能通过结合凋亡诱导因子而阻止非依赖caspase途径的凋亡[43]。姜黄素可以促进HSP90的乙酰化,降低HSP90分子伴侣的功能,促进癌细胞的凋亡。但是在姜黄素发挥降低HSP90分子伴侣作用的同时又促进了HSP70表达。白藜芦醇能够同时抑制HSP90与HSP70的表达,促进癌细胞的凋亡。当白藜芦醇与姜黄素同时使用时,白藜芦醇可以拮抗姜黄素对HSP70的诱导[7]。另有研究[44]发现,白藜芦醇和姜黄素协同作用下调细胞凋亡抑制蛋白和survivin的表达,促进肝癌细胞的凋亡。

 

白藜芦醇增强恶性胶质瘤细胞对替莫唑胺药物敏感性也值得关注。恶性胶质瘤内O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methyl guanine-DNA methyltransferase,MGMT)的作用,高达一半的患者对替莫唑胺化疗并不敏感。林洪[33]认为,恶性胶质瘤T98G细胞对替莫唑胺药物的不敏感性一方面是因为瘤细胞内MGMT蛋白本身的表达;另一方面由于替莫唑胺能通过上调NF-κB表达来诱导瘤细胞生成更多的MGMT。而白藜芦醇则能够通过活化的Notch-1信号阻断瘤细胞内MGMT的表达,并通过NF-κB,p53途径提高恶性胶质瘤细胞对替莫唑胺的药物敏感性,促使恶性胶质瘤细胞凋亡。Aires等[45]认为,白藜芦醇经口服生物利用率很低,但是,其在生物体内的各种代谢产物之间可以产生一个协同的作用,共同发挥促进转移性结直肠癌细胞的凋亡。更加有趣的是,白藜芦醇还可以促进三氧化二砷在体内的解毒过程,降低机体对三氧化二砷的氧化应激反应[46]

 

3  总结与展望

目前关于白藜芦醇抗肿瘤机制的研究已有不少,研究方向主要集中在白藜芦醇对癌细胞的增殖和凋亡的影响方面。白藜芦醇的抗肿瘤机制无论是抑制癌细胞增殖还是促进其凋亡都有若干条路径,并且这些路径都相互关联。而目前的各种研究都只以某一种或几种机制为重点,没有形成一个相对完善的白藜芦醇抗肿瘤的调控机制网络。在以后的研究中,将白藜芦醇的各种机制系统地联系起来,形成一个全面、详尽的机制网络将对现代医学、分子营养产生深远的影响。

 

白藜芦醇的许多衍生物具有类似的生物活性功能。Mulakayala等[47]合成的白藜芦醇的类似物能够有效干扰NF-κB的生物功能。另外,白藜芦醇作为一种天然植物成分,对心血管、糖尿病、肿瘤和白血病等严重威胁人类健康的疾病都有良好的治疗或预防作用。尽管目前对白藜芦醇的研究是一个热点,但是白藜芦醇的应用仅限于保健品上,在临床上的应用还没有开始。其主要原因便在于白藜芦醇较低的生物利用率。这也使得现在许多的研究者将目光投向白藜芦醇的改构和其衍生物在抗肿瘤方面的作用方面。

 

就白藜芦醇在保健品行业的应用而言,在日本、美国、加拿大等国,白藜芦醇保健品已被消费者广泛接受。日本已有相关保健食品上市且销售火爆。这些保健品主要针对癌症、心血管疾病、动脉硬化、高血脂和糖尿病等疾病的治疗和预防上。由于其抗氧化特性使得白藜芦醇在化妆品领域也有深刻的意义。随着人们对健康的日益重视,人们更崇尚与追求绿色、自然。白藜芦醇是植物在恶劣条件下产生的一种抗毒素,因此可以称得上是绿色、自然、健康,符合了广大消费者的心理需求。白藜芦醇在该领域将有很好的应用前景。

 

 


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