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端粒与人类疾病
温钦工作室 / 2015-10-02

  端粒的缩短的确与很多疾病有关。许多研究发现,基因突变、肿瘤形成时,人体的端粒可表现出缺失、融合或序列缩短等现象。而且,在一些癌症细胞中,端粒酶活性增高,它与端粒之间有某种联系,所以这些癌细胞可以分裂很多次。某些特定的癌细胞,如果可以阻止端粒酶,端粒就会变短,癌细胞就会死亡。所以深入研究端粒和端粒酶的变化,是目前肿瘤研究中的一个新领域。以下为近年来科学界关于端粒和人类疾病之间关联性研究成果的若干成果。


  【1TheEMBO J:端粒与癌症的那些事

 当机体细胞分裂时,子代细胞通常会接收来自母体细胞基因组的相同拷贝,然而在细胞分裂过程中偶然性的错误往往会产生引发癌症的基因突变;为了避免有害基因对有机体的不利影响,产生偏离正常染色体数量的突变细胞就会被细胞的保护性机制所清除。近日,来自德国弗里茨李普曼研究所(Fritz LipmannInstituteFLI)的研究人员通过研究揭示了端粒的关键角色,其可以感知携带错误染色体数量的细胞,相关研究刊登于国际杂志《The EMBO Journal》上。
  端粒会通过产生压力信号来抑制非整倍体细胞的增值进而对非整倍性作出反应,然而合成端粒的端粒酶或许可以通过减缓端粒所诱导的压力信号来间接促进非整倍体细胞的存活,进而促进机体致癌作用的发生。
 端粒是线性染色体的末端结构,其由重复性的DNA序列和特殊的端粒结合蛋白所组成,端粒可以在线性染色体末端形成一种保护性的帽子来抑制染色体不稳定。为了完成端粒DNA的复制及端粒功能的发挥,就需要一种特殊的端粒酶,过去20年的研究表明,端粒和端粒酶在抑制和促进肿瘤发生上扮演着双重的功能。

  【2Cell:早期端粒酶失活将加速衰老

  来自美国的华裔科学家在著名国际期刊《cell》发表了他们的最新研究成果。他们通过实验发现,酵母端粒酶早期失活会导致细胞出现短暂的DNA损伤应答,这一过程会加速酵母母细胞衰老,并且ETI导致的加速衰老过程发生在端粒缩短诱导的细胞衰老之前。
 研究人员指出,端粒酶对于长期维持和保护端粒具有重要作用。他们利用单个出芽酵母母细胞进行分析,发现在端粒酶失活早期(ETI)酵母母细胞,出现短暂DNA损伤应答,并随机改变细胞周期的动态变化,加速母细胞衰老。ETI表型出现在晚期端粒失活(LTI)导致的群体衰老之前,并且导致的衰老在形态学上与LTI衰老不同,在基因上也与端粒长度具有非偶联现象。同时,增加细胞内的三磷酸脱氧核糖核苷(dNTP)能够改变衰老表型的出现。研究人员利用基因和单细胞分析表明,在母细胞端粒缩短之前,端粒酶对于持续应答短暂的DNA复制应激具有非常重要的作用,端粒酶缺失会加速细胞的衰老过程。

  【3JCICHESTJ:端粒突变更易患肺部疾病

 最近,刊登在国际杂志《Journal of Clinical Investigation》 《CHEST Journal》上的两篇研究论文中,来自美国杨百翰大学的研究者表示,他们知道我们中的大部分人什么时候死亡。但研究者并不清楚我们确切的死亡事件,当然他们得出这样的结论得益于对我们机体染色体生物钟的研究,染色体末端的端粒可以帮助预测机体的寿命,其越短就表示我们寿命越短。
  较短的端粒可以帮助预测骨髓衰竭、肝脏疾病、皮肤及肺部疾病等。研究者在过去30年里一直从事端粒的相关研究,他们试图利用方法来延伸端粒,并且研究端粒的相关突变,而如今研究者发现了端粒和肺部疾病的关联。Alder 教授说道,当我们出生时,我们的端粒非常长,随着年龄增长,端粒会不断变短,本文中,他们发现肺部疾病的个体端粒往往相比正常个体的端粒短。

  【4TheFASEBJournal:逆转生命时钟,延长细胞端粒

  美国斯坦福大学医学院的科学家最近声称他们将编码TERTmRNA (核糖核酸)改造后送入人体细胞内后,发现端粒得到了快速而有效延长。
 端粒位于染色体的末端,充当基因组的保护帽。它一直被认为与衰老和疾病有相当的关系。正常年轻人的端粒包含800010000个核苷酸。每一次的细胞分裂,端粒都会随着DNA复制而缩短。当端粒的长度到达一个临界值时,细胞就会停止分裂或者死亡。这也是用细胞作为实验材料的局限性之一:细胞传代一定次数之后就不能再使用。
  而研究人员如何在体细胞内延长端粒?他们使用了一种改造mRNA,这个mRNA携带了TERT的编码序列,使得TERT 能在细胞内表达。TERT编码的成分是端粒酶的一个亚单位。端粒酶是一种只存在于干细胞、生殖细胞和造血细胞的酶,在体细胞内表达量相当低。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。实验发现,TERT导入表皮细胞后,将这些表皮细胞的端粒延长了1000 个核苷酸单位,比未经处理的细胞多分裂40次以上。这极大地增加了在药物测试或者疾病建模时的细胞可用性。

  【5GenesDevel:科学家发现控制细胞衰老的开关——端粒酶

 最近,发表在国际杂志《Genes & Development》上的一篇研究论文中,来自索尔克研究所的研究人员通过研究发现,细胞开关或许对于健康老龄化非常关键,新型的细胞开关可以帮助健康细胞保持分裂和生长的状态,比如在老年人机体中产生新型的肺脏和肝脏组织等。
  在机体中,新生细胞会不断补充肺部、皮肤、肝脏及其他组织,然而很多人类细胞都不能无限分裂,由于细胞每分裂一次,位于染色体末端的染色体就会缩短,随着细胞分裂端粒就会越来越短,最后细胞便不能再分裂,从而引发器官和组织老化,这些现象就会在个体老年时发生。但是有些细胞会产生一种端粒酶,其可以重建端粒使得细胞无限分裂。

  【6】少坐一会儿,端粒就能变长吗?

  染色体端粒长度与细胞寿命有关,而个人的生活方式也会影响到端粒的长度。说起良好的生活习惯,我们必会提到要经常参加体育运动。那么相比天天坐着的人,经常运动会增加我们的端粒长度吗?
 前不久,一篇发表在《英国运动医学杂志》(British Journal of Sports Medicine)上的论文希望证实这个问题。研究者随机选择了4968岁经常久坐且肥胖的测试者,并将他们分为两组:实验组接受了个性化的运动指导,另一组为只接受常规护理的对照组。测试者的运动量通过每7天一次的日记、运动量调查问卷和计步器来进行评估,久坐时间则通过国际体力活动调查问卷(The International Physical Activity Questionnaire)评价。同时,研究者对测试者的白细胞端粒长度进行了跟踪测定。整个实验为期6个月。

  【7PNAS:端粒酶的遗传脆弱性

  最近,耶鲁大学癌症中心研究人员发现,表达端粒酶的癌症细胞新的遗传脆弱性(端粒酶是驱动癌细胞盲目增长的酶)。新的研究同时表明表达端粒酶的癌细胞的生存依赖于基因p21
  研究人员发现,同时抑制端粒酶和p21能抑制实验鼠肿瘤生长。端粒酶在90%以上的人类癌症中都过度表达,但在正常细胞中不过度表达。对于促发肿瘤生长,端粒酶的表达是必要的。

  【8】解说诺奖发现:端粒酶与人类衰老之谜

  正如歌德笔下的浮士德,为了年轻30岁,他愿意与魔鬼交易。世间也许并没有真正能令人重返青春的神奇药水。不过,衰老研究已取得了实质性进展,研究人员发现,端粒及端粒酶对衰老发挥着关键性作用,而本文就将为你带来最新的衰老研究成果。

某个细胞组织内的细胞受损时,邻近的细胞或者说再生干细胞及祖细胞便会发挥作用,进行分裂以替换这些受损细胞。较长的端粒能让周围这些具有再生能力的细胞 持续分裂,从而修复该细胞组织,然而较短的端粒能发挥作用的次数却非常有限,因为它们所具有的端粒保护帽会随着细胞的分裂而变得更短。包括干细胞在内的再 生细胞需要频繁地进行分裂,而这些再生细胞内所含的端粒酶,即能阻止端粒缩短的酶类,含量越高越有利,其原因正在于此。因此,端粒酶就如同抗衰老酶。端粒 及端粒酶在细胞衰老过程中所起的作用最早是在20世纪80年代及20世纪90年代分别由Elizabeth Blackburn, Carol Greider以及Jack Szostak发现的,他们因“发现端粒酶和端粒酶保护染色体的原理”而共同获得了2009年的诺贝尔生理学或医学奖(Nobel Prize in Physiology or Medicine)。

在第64届林道诺贝尔奖得主大会(Lindau Nobel Laureate meeting)上,Elizabeth Blackburn回顾了她与同事们一起发现端粒及端粒酶在细胞衰老中所起作用的过程,同时她还向在场嘉宾提供了一组新数据,该组数据展示了通过血液样本 中的端粒长度来预测人的长寿及健康状况的方法。无论是凭直觉,还是依据理论来说,拥有较长的端粒都是有益的,不过拥有来自现实生活中成千位参与者的真实数 据来证实这一发现更是再好不过的。一项前瞻性研究收集了787名参与者的血液样本,测出了其白细胞端粒的平均长度,并针对其患癌症情况对这些参与者进行了 十年的跟踪研究。端粒的长度与患癌症及因癌症去世的几率成反比。在这十年里,参与者中端粒长度最短的小组成员,患癌症的几率比端粒长度最长的小组成员高出 了三倍!端粒越长,患病的几率越小,这一关系也适用于心血管疾病,即端粒越长,患心血管疾病的几率越小。
 

  【9】研究发现,端粒太长易患癌

  据美国加州大学旧金山分校(UCSF)科学家领导的最新基因组研究揭示,两个普通的基因变异会使染色体端粒变得更长,但也会大大增加患神经胶质瘤脑癌的风险。此前许多科学家认为,端粒的功能只是防止细胞老化,保持细胞健康。相关论文在线发表于最近的《自然遗传学》网站上。
  据物理学家组织网报道,这两个基因变异是TERT(端粒逆转录酶)TERC和(端粒酶)51%的人携带TERT变异,72%的人携带TERC变异。这两个基因都有调节端粒行为的功能,是维持端粒长度的酶,这种由大部分人所携带的风险基因变异还比较罕见。研究人员认为,这些变异基因携带者的染色体端粒更长,所以全体细胞更加强健,但也增加了患高等级神经胶质瘤high-gradegliomas)的风险。

  【10】 PNAS:家庭贫穷儿童端粒变短

  最近,科学家对40个来自美国大城市9岁男孩的DNA检查发现,来自恶劣环境家庭的男孩端粒平均缩短19%,而端粒长度一直被认为是慢性应激的生物标记。
 这一研究发表在《PNAS》研究结果可让科学家进一步理解社会环境上,对儿童健康产生长期影响,有学者发表在《科学》杂志上的论文曾经证明早期社会教育能提高贫困儿童成年后的健康状况,与这一研究相呼应。美国加州大学旧金山分校健康心理学家ElissaEpel参与了这一研究,宾夕法尼亚州立大学分子生物学家Daniel Notterman是该项目的负责人。

  【11】 Age:鸢尾素或可减缓端粒变短帮助缓解个体衰老

 近日,来自英国阿斯顿大学的科学家通过研究发现了鸢尾素和机体老化过程的潜在关联,相关研究成果刊登于国际杂志《Age》上。鸢尾素是肌肉在锻炼后释放出的一种激素,天然状态下存在于人类机体中,其可以对机体脂肪细胞进行重编程来燃烧脂肪,降低机体对脂肪的储存,这就可以增加代谢比率,鸢尾素被认为具有抗肥胖效应的潜力,同时也可以有效帮助个体缓解诸如II型糖尿病等疾病。
  文章中,研究者James Brown发现了血液中鸢尾素水平和端粒长度(老化的生物标志物)之间的内在关联。端粒是染色体末端的小型区域,随着染色体复制会变得越来越短,较短的端粒往往与许多老化相关疾病,比如癌症、心脏病等直接相关。

  【12】 PLOSGenetics:咖啡或啤酒可能会影响端粒长度

 最近,MartinKupiec教授和他的团队发现咖啡和啤酒可能对基因组(端粒长度)有相反的效果。利用一种酵母(与人类共享许多重要的遗传特性)研究人员发现,咖啡因会缩短端粒长度,而酒精会延长端粒长度,端粒是染色体DNA的终点,与衰老和癌症密切相关。
Kupiec教授说:这是第一次,我们已经确定了改变端粒长度的几个环境因素,我们已经证明这些环境如何做到这一点,这可能有助于人类疾病的预防和治疗。相关研究论文发表在PLOSGenetics》杂志上。
 端粒是染色体中DNA链的末端,他们是必不可少的,以确保DNA链被修复并正确复制。每当一个细胞被复制,染色体被复制到新的细胞中,伴随端粒略短。最终,端粒会变得太短,并且导致细胞死亡。只有胎儿和癌细胞有机制来避免这种命运,他们会继续复制下去。

  【13】 CancerDiscov.:端粒长度可作为前列腺癌预后指标

  就像鞋带两头的塑料套一样,端粒保护着染色体内部的基因。癌细胞的端粒会变短,但是端粒长度与癌症发展的关系却是未知的,近期,美国约翰霍普金斯大学科学家解决了该问题。
 约翰霍普金斯大学病理学教授Alan Meeker称,由于现在常用的预测前列腺病人阶段的格里森氏分级和PSA都不精确,所以医生一直在寻找能够更准确预测前列腺癌病人进程的方法。端粒缩短现象在癌症中很常见,但是每个病人每个癌细胞中的端粒缩短程度都不一样,这种端粒缩短多态性表明了前列腺癌细胞存在差异。
  

14NatStruct MolBiol:科学家揭示改变染色体端粒长度影响
  细胞衰老的分子机制
 前不久,来自德国海德堡大学的研究者通过研究发生在染色质末端的生物过程,解开了细胞衰老的重要分子机制。研究者将研究焦点集中在染色体末端的长度上,即一种被称为端粒的结构上,相关研究成果刊登于国际著名杂志《Nature Structural & Molecular Biology》该研究为开发与细胞衰老相关的器官衰竭和组织缺失技术提供了一定的思路,同时对开发癌症的疗法非常重要。
  每一个细胞都包含有一系列染色体,染色体上包含着编码很多遗传信息的DNA分子,这些遗传信息必须得到有效保护才能确保细胞的正常功能;为了保护染色体的正常功能,端粒扮演了重要的角色,我们可以想象一下,端粒就好比是套在鞋带上的塑料帽,没有了塑料帽的保护作用,染色体就好像鞋带一样,功能就会发生紊乱。

  关于端粒和端粒酶

 端粒是真核生物染色体线性DNA分子末端的结构。形态学上,染色体DNA 末端膨大成粒状,像两顶帽子那样盖在染色体两端,因而得名。在某些情况下,染色体可以断裂,这时,染色体断端之间会发生融合,或者断端被酶降解。但正常染色体不会整体地互相融合,也不会在末端出现遗传信息的丢失(被降解之类)。可见端粒在维持染色体和DNA复制的完整性方面有重要作用。
2080年代中期,科学家发现了端粒酶。当DNA复制终止时,在端粒酶的作用下,通过端粒的依赖模版的复制,可以补偿由去除引物引起的末端缩短,因此在端粒的保持过程中,端粒酶至关重要。随着细胞分裂次数的增加,端粒的长度是在逐渐缩短的,当端粒变得不能再短时,细胞不再分裂,而会死亡。并且体细胞端粒长度大大短于生殖细胞,胚胎细胞的端粒也长于成年细胞。科学家发现,至少可以认为细胞水平的老化和端粒酶的活性下降有关。
  因此,有人希望能把端粒酶注入衰老细胞中,延长端粒长度,使细胞年轻化,或者是给老人注射类似端粒酶的制剂,延长老人的端粒长度,达到返老还童的目的。但生物整体的老化是一个非常复杂的问题,端粒的长度只是决定衰老的一个因素,因此端粒酶抗衰老,目前只具理论价值。

  运动有助于保持白细胞端粒长度

  很多人知道运动可以强身健体,延缓衰老,但其中原因何在?德国研究人员发现,原因可能隐藏在白细胞中。运动可以让人体免疫系统保持年轻进而延缓肌体衰老。
  研究结果刊载于美国心脏学会期刊《循环》(Circulation)网络版。
  研究人员发现,长跑运动员白细胞中染色体端粒比一般健康成年人的长。研究人员说,细胞在一生中不断分裂。每分裂一次,端粒长度就缩短一些。当端粒长度过短时,细胞停止分裂,意味着人体老化。
  在这项研究中,研究人员测量了长跑运动员和经常做运动的人白细胞中染色体端粒的长度,并将其与相同年龄段、身体健康、从不吸烟但运动量很小的人作对比。
  结果显示,前者与后者相比心率较慢,血压和胆固醇水平较低。不仅如此,前者比后者白细胞染色体端粒长度更长,且端粒酶活性更高,有助于保持端粒长度。


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